Macrophage alveolar

Macrophage alveolar (o célula del polvo) es un tipo de macrophage encontrado en el alvéolo pulmonar, cerca del pneumocytes, pero separado de la pared.

La actividad de macrophage alveolar es relativamente alta, porque se localizan en uno de los límites principales entre el cuerpo y el mundo exterior.

Las células del polvo son otro nombre para derivados monocyte en los pulmones que residen en superficies respiratorias y limpian partículas como polvo o microorganismos.

Se ve con frecuencia que macrophages alveolares contienen gránulos del material exogenous como el carbón de partículas que han recogido de superficies respiratorias. Tales gránulos negros pueden ser sobre todo comunes en pulmones del fumador o ciudadanos a largo plazo.

El aire inhalado puede contener partículas u organismos que serían patógenos. El camino respiratorio es un sitio principal para la exposición a patógenos y sustancias tóxicas. El árbol respiratorio, comprendiendo la laringe, tráquea, y bronchioles, es rayado por células de epitelios ciliated que continuamente se exponen al asunto dañino. Cuando estos agentes ofensivos se infiltran en las barreras superficiales, el sistema inmunológico del cuerpo responde en una defensa orquestada que implica una letanía de células especializadas que apuntan la amenaza, la neutralizan y limpian los remanentes de la batalla.

Profundamente dentro de los pulmones existe sus sacos de alvéolos constituyentes, los sitios responsables del consumo de oxígeno y la excreción del dióxido de carbono. Hay tres tipos de la célula alveolares principales en la pared alveolar (pneumocytes):

El tipo 1 y el tipo 2 pneumocytes. El tipo 1 pneumocytes (o pneumocytes membranoso) forma la estructura del alvéolo y es responsable del cambio de gas en el alvéolo. El tipo 1 pneumocytes es células epiteliales squamous que son caracterizadas por una capa superficial que consiste en células grandes, delgadas, parecidas a una escala; también cubren el 95% de la superficie alveolar, aunque sean sólo dos veces menos numerosos que el Tipo 2 pneumocytes. El tipo 2 pneumocytes es importante en esto pueden proliferar y distinguir en el tipo 1 pneumocytes, que no se puede reproducir y es susceptible a unos números enormes de insultos tóxicos. El tipo 2 pneumocytes también es importante porque secretan surfactant pulmonar (PS), que consiste el 80-90% de phospholipids [(phosophatidylcholine (ordenador personal), phosphatidyglycerol (PG), phosphaditylinositol (PI)] y el 5-10% de proteínas surfactant (BALNEARIO, SP-B, SP-C Y SP-D). PS se sintetiza como lamellar cuerpos, que son estructuras que consisten en bilayers estrechamente embalados que se secretan y luego se someten a la transformación en myelin tubular llamado de una forma morfológica. PS juega un papel importante en el mantenimiento de la mecánica respiratoria normal reduciendo la tensión superficial alveolar. Bajando la tensión superficial alveolar, PS reduce la energía requerida inflar los pulmones y reduce la probabilidad del colapso alveolar durante la expiración. Sueltamente atado a estos sacos de alvéolos son macrophages alveolares que protegen los pulmones de una amplia gama de microbios y aerosoles devorándolos e ingiriéndolos a través de phagocytosis.

Macrophages alveolares son phagocytes que desempeñan un papel crítico en homeostasis, reciben la defensa, la respuesta a sustancias extranjeras y el tejido remodelar. Ya que macrophages alveolares son reguladores fundamentales de homeostasis inmunológico local, su densidad de población es decisiva para muchos procesos de la inmunidad en los pulmones. Son componentes muy adaptables del sistema inmunológico innato y se pueden expresamente modificar a cualquiera funciones necesarias según su estado de diferenciación y factores microambientales encontrados. Macrophages alveolares sueltan numerosos productos secretory y se relacionan con otras células y moléculas a través de la expresión de varios receptores superficiales. Macrophages alveolares también se implican en el phagocytosis de apoptotic y células necrotic que se han sometido a la muerte celular. Deben ser selectivos del material que es phagocytized porque las células normales y las estructuras del cuerpo no se deben poner en peligro. Para combatir la infección, el phagocytes del sistema inmunológico innato facilita a muchos receptores de reconocimiento de patrones (PRR) para ayudar a reconocer modelos moleculares asociados por el patógeno (PAMPs) en la superficie de microorganismos patógenos. PAMPs todos tienen los rasgos comunes de ser único para un grupo de patógenos, pero invariante en su estructura básica; y son esenciales para pathogenicity (la capacidad de un organismo de producir una enfermedad infecciosa en otro organismo). Las proteínas implicadas en el reconocimiento de patrones microbiano incluyen receptor mannose, receptores de complemento, signo de la CORRIENTE CONTINUA, receptores parecidos a un Peaje (TLRs), el receptor del limpiador, CD14 y Mac-1. PRRs se puede dividir en tres clases:

  1. la señalización de PRRs que activan el gene transcriptional mecanismos que llevan a la activación celular,
  2. endocytic PRRs que función en encuadernación patógena y phagocytosis y
  3. PRRs secretados que por lo general funcionan como opsonins o activators del complemento.

El reconocimiento y la autorización de invadir microorganismos ocurren tanto a través de caminos opsonin-dependientes como a través de opsonin-independientes. Los mecanismos moleculares que facilitan phagocytosis opsonin-dependiente son diferentes para pares opsonin/receptor específicos. Por ejemplo, phagocytosis de patógenos IgG-opsonized ocurre a través de los receptores Fcγ (FcγR) e implica extensiones phagocyte alrededor del microbio, causando la producción de mediadores a favor de inflamatorios. A la inversa, el complemento la ingestión patógena mediada en el receptor ocurre sin extensiones de la membrana observables (las partículas sólo se hunden en la célula) y no hace generalmente causa una respuesta del mediador inflamatoria.

Después de internalization, el microbio se encierra en un vesicular phagosome que entonces se somete a la fusión con lysosomes primario o secundario, formando un phagolysosome. Hay varios mecanismos que llevan a la matanza intracelular; hay procesos de oxidative y los otros independientes del metabolismo oxidative. El antiguo implica la activación de sistemas de la enzima de la membrana que llevan a un estímulo del consumo de oxígeno (conocido como el estallido respiratorio), y su reducción a intermedios de oxígeno reactivos (ROIs), especies moleculares que son muy tóxicas para microorganismos. La enzima responsable del elicitation del estallido respiratorio se conoce como nicotinamide adenine dinucleotide fosfato (NADPH) oxidase, que se forma de cinco subunidades. Un componente es una membrana cytochrome arreglado de dos subunidades de la proteína, gp91phox y p22phox; los tres componentes restantes son proteínas cytosolic-sacadas: p40phox, p47phox, y p67phox. El NADPH oxidase existe en el cytosol del de la mañana cuando en un estado quieto; pero después de la activación, dos de sus componentes cytosolic, p47phox y p67phox, tienen su tyrosine y residuos serine phosphorylated, que son capaces entonces de mediar el desplazamiento de NADPHox al componente cytochrome, gp91phox/p22phox, en la membrana plasma vía elementos cytoskeletal.

Comparado con otro phagocytes, el estallido respiratorio en de la mañana es de una mayor magnitud. Los mecanismos microbicidal independientes del oxígeno están basados en la producción de ácido, en la secreción de lysozymes, en proteínas obligatorias de hierro, y en la síntesis de tóxico cationic polipéptidos. Macrophages poseen un repertorio de moléculas antimicrobianas envasadas dentro de sus gránulos y lysosomes. Estos organelles contienen muchas enzimas degradative y péptidos antimicrobianos que se sueltan en el phagolysosome, tal que proembroma, nucleases, phosphatases, esterases, lipases, y péptidos muy básicos. Además, los macrophages poseen varios mecanismos de privación nutritivos que son usados para privar de comida patógenos phagocytosed de micronutrientes esenciales. Ciertos microorganismos han desarrollado medidas preventivas que les permiten evadir destruirse por phagocytes. Aunque la degradación lysosomal-mediada sea un medio eficiente por el cual neutralizar una infección y prevenir la colonización, varios patógenos parasitan macrophages, explotándolos como una célula del anfitrión para crecimiento, mantenimiento y réplica. Los parásitos como Toxoplasma gondii y mycobacteria son capaces de prevenir la fusión de phagosomes con lysosomes, así evitando la acción dañina de lysosomal hydrolases. Los otros evitan lysosomes dejando el phagocytic vacuole, para alcanzar la matriz cytosolic donde su desarrollo es libre. En estos casos, el macrophages se puede provocar para destruir activamente microorganismos phagocytosed produciendo varias moléculas muy tóxicas e induciendo deprivational el mecanismo privarlo de comida. Finalmente, algunos microbios tienen enzimas al oxígeno detoxify metabolites formado durante el estallido respiratorio.

Cuando insuficiente para rechazar la amenaza, macrophages alveolar puede soltar cytokines proinflamatorio y chemokines para provocar una red muy desarrollada de la defensiva phagocytic células responsables de la respuesta inmune adaptable.

Los pulmones son sobre todo sensibles y propensos al daño, así para evitar el daño colateral al tipo 1 y el tipo II pneumocytes, macrophages alveolares se guardan en un estado quieto, produciendo poco cytokines inflamatorio y mostrando poca actividad phagocytic, como evidenciado por la expresión sobreregulada del receptor phagocytic Macrophage 1 antígeno (Mac-1). AMs activamente suprimen la inducción de dos de los sistemas de inmunidad del cuerpo: la inmunidad adaptable e inmunidad humoral. La inmunidad adaptable se suprime a través de los efectos del AM en células dendritic intersticiales, B-células y T-células, ya que estas células son menos selectivas de lo que destruyen, y a menudo causan el daño innecesario a células normales. Para prevenir la inflamación incontrolada en las vías respiratorias inferiores, macrophages alveolares secretan óxido nítrico, prostaglandinas, interleukin-4 y-10 (IL-4, IL-10), y transformando growth factor-β (TGF-β).

Óxido nítrico

NO es una fuente principal de immunomodulation en roedores y es producido por la enzima óxido nítrico synthetase el tipo 2 (NOS2) en macrophage alveolar. NINGUNAS inhibiciones tyrosine phosphorylation del kinases implicado en la producción del interleukin-2 (IL-2) receptor, la expresión de que es fundamental para la proliferación de la célula T. En la gente, sin embargo, la actividad de NOS2 ha sido difícil de verificar.

Hay dos explicaciones de la carencia de la sensibilidad en el promotor de inducible óxido nítrico synthetase (iNOS) humano a NINGUNA activación por lipopolysaccharides (LPS) + gamma del interferón (IFN-γ). El primer es que hay varios inactivating nucleotide variaciones en el equivalente humano del elemento enhancer que regula la expresión LPS/IFN-γ inducida del ratón gene de NOS2. El segundo es debido a la ausencia de un factor nuclear en macrophages humano que se requiere para la expresión óptima del gene NOS2 (LPS-inducible factor-kappa nuclear complejo de B/Rel). Se supone que la dificultad en la verificación de NOS2 es debido a una expresión mucho más fuertemente controlada en AMs humano comparando con esto en el roedor AMs. NOS2 es la parte de un bucle de realimentación autoregulador, en donde un alérgeno o provoker estimulan la producción cytokine inflamatoria, que por su parte no estimula NINGUNA producción, y NO sobreregula la producción cytokine. En ratas, NINGUNAS inhibiciones el factor granulocyte-macrophage que estimula la colonia (General-Motors-CSF) - la maduración mediada de células dendritic, y en la gente inhibe la maduración TNF-alpha-mediated de células dendritic humanas, a través de mecanismos GMP-dependientes cíclicos. NO prolonga la capacidad de células dendritic humanas de interiorizar antígenos en sitios de la inflamación, por lo tanto modulando los pasos que comienzan y llevan a respuestas inmunes específicas para el antígeno.

NINGUNA producción se ha implicado como relevante para la patología de asma. Los pacientes con el asma muestran una expresión aumentada de iNOS en la vía aérea células epiteliales y un nivel aumentado de óxido nítrico en el aire exhalado.

Prostaglandina endoperoxide 2 (PGE2)

Muchos otros factores immunomodulating se han aislado, el más importante de los cuales son prostaglandinas y cytokines. PGE2 era primer immunomodulator para sacarse de macrophages y describirse. PGE2 funciona en la sangre periférica amplifiying lymphocyte IL-10 producción de la proteína y transcripción; así como en desactivación macrophages y T-células. PGE2 es un immunomodulatory eicosanoid sacado del componente de la membrana de la célula, arachidonic ácido, y se trata en la cascada ácida arachidonic: la oxigenación sucesiva e isomerization de ácido arachidonic por cyclooxygenase y PGE2 synthase enzimas. La regulación de células objetivo por PGE2 ocurre vía la señalización a través de cuatro célula receptores de Electrónico-prostanoid (EP) G-protein-coupled asociados por la membrana, llamados EP1, EP2, EP3 y EP4. PGE2 inhibe la matanza bacteriana y la producción ROI por de la mañana perjudicando Fcγ-mediated phagocytosis a través de su capacidad de estimular la producción de monofosfato adenosine cíclico intracelular (CAMPO) efectores vía EP2 y señalización de receptores EP4. EP2 y los receptores EP4 señalan principalmente a través de stimulatory G la proteína (Gs), aumentando la actividad de adenylyl cyclase (AC) y la formación del CAMPO subsecuente. el CAMPO es un segundo mensajero que influye en funciones celulares múltiples vía la activación de dos moléculas efectoras río abajo, proteína kinase A (PKA) y las proteínas de cambio directamente activadas por el CAMPO (Epac-1 y-2). Epac-1 y PKA son ambos factores importantes implicados en la inhibición de la matanza bacteriana de la mañana. Los efectos de PKA resultan de su capacidad a phosophorylate serine y residuos threonine en muchas proteínas celulares, sobre todo elemento de respuesta del CAMPO del factor de transcripción proteína obligatoria (CREB). el eje de cAMP/PKA/CREB media la inhibición de la liberación TNF-alfa. La matanza de bacterias phagocytosed por AMs es dependiente de varios mecanismos microbicidal distintos, como NADPH reducido liberación oxidase-mediada de ROI. La generación de ROI por NADPH oxidase es un mecanismo bactericida importante después FcR-mediado phagocytosis. PGE2 activa tanto Gs-coupled EP2 como receptores EP4 por ligation, producción del CAMPO estimulante y activación subsecuente de efectores del CAMPO río abajo, PKA y Epac-1; tanto que por su parte perjudican el phosphorylation como el desplazamiento de la membrana phagosomal de NADPH oxidase componente, p47phox, así inhibiendo el estallido respiratorio.

Interleukin-4 y-10

IL-4 es un pleiotropic cytokine que desempeña un papel fundamental en el desarrollo de células del tipo 2 (Th2) del ayudante T. IL-4 es importante para la diferenciación de células CD4-T ingenuas en células del tipo de Th2 maduras; así como para Inmunoglobulina (Ig) clase que cambia a IgE e IgG4 durante el desarrollo de respuestas inmunes. Ig es una clase de anticuerpo encontrado sólo en mamíferos que juega un papel importante en respuesta de la alergia y defensa contra muchas clases de patógenos protegiendo el cuerpo contra ellos por la activación de complemento, opsonization para phagocytosis y neutralización de sus toxinas.

Se ha tanto mostrado que IL-4 e IL-10 reducen la producción de metalloproteinases (endopeptidases que dividen collagen y otras proteínas extracelulares) por AMs humano. IL-4 tiene efectos duales a la función biológica macrophage, que puede ser stimulatory o inhibitorio. Realza el antígeno de la clase II MHC (complejo de la proteína extracelular que se relaciona exclusivamente con células CD4-T como la parte del camino exogenous) y Mac-1 (receptor superficial como la parte del sistema de complemento innato) expresión, así promoviendo phagocytosis. También se ha mostrado que IL-4 inhibe la producción de PGE2 reduciendo la expresión de la enzima, prostaglandina H synthase-2 (PGHS-2), que es crítico en la producción de PGE2. Sin embargo, IL-4 inhibe la producción de la TNF-alfa, IL-1 y-6, que son todo cytokines importante en la respuesta proinflamatoria).

IL-10 inhibe la secreción de TNF-alfa cytokines a favor de inflamatoria e INF-gamma, así suprimiendo la proliferación de T-células, células de NK, y de la mañana. IL-10 comparte mecanismos immunomodulating similares a TGF-β. Se cree que ambos cytokines reducen el precio de apoptosis en macrophages alveolar humano, así indirectamente realzando la inhibición macrophage-mediada alveolar de la proliferación de la T-célula. Hay un aumento significativo del precio básico de apoptosis después de la activación por productos bacterianos. Apoptosis es en particular regulado por la presencia de cytokines: el IFN-γ aumenta el precio de apoptosis, mientras que IL-10 y TGF-β lo disminuyen. Sin embargo, IL-10 tiene efectos contraproducentes en el sistema inmunológico y se ha mostrado promover realmente la infección por patógenos extranjeros. El papel de IL-10 en la infección bacteriana y parásita se ha descubierto como una estrategia de evadir sistemas inmunológicos del anfitrión. Hay bacterias que parasitan AMs invadiendo a través de sus membranas y prosperan creciendo y reproduciéndose dentro de ellos, explotando AMs como células del anfitrión. Normalmente, esta infección puede ser eliminada por T-células, que activan enzimas en macrophages alveolares que destruyen las bacterias; pero se ha mostrado que estas bacterias cambian el cytokine red señalada a su ventaja. Como cytokine inhibitorio, IL-10 facilita la infección de macrophages alveolar humano y monocytes invirtiendo completamente el efecto protector de IFN-γ contra la réplica de Legionella pneumophila intracelular. Yersinia enterocolitica también se ha mostrado al antígeno de la virulencia de liberaciones LcrV, que induce IL-10 a través del receptor parecido a un Peaje 2 y CD14 (una proteína superficial accesoria de la LPS-señalización TLR4-mediada), causando la supresión de la supresión TNF-alfa e IFN-γ.

La transformación de factor de crecimiento β (TGF-β)

En condiciones normales, macrophages alveolares se adhieren estrechamente a células epiteliales alveolares, así induciendo la expresión del αvβ6 integrin. Integrins son receptores superficiales por la célula dimeric formados de alfa y subunidades de la beta, que activa TGF-β. El TGF-β es cytokine multifuncional que modula una variedad de procesos biológicos como crecimiento celular, apoptosis, síntesis de la matriz extracelular, inflamación y respuestas inmunes. El TGF-β fuertemente regula la actividad antiinflamatoria suprimiendo la producción cytokine a favor de inflamatoria, así inhibiendo la función de T-lymphocyte. Integrins avβ6 y avβ8 secuestran TGF-β latente a la superficie de la célula, donde la activación se puede fuertemente conectar a respuestas celulares a la tensión ambiental en el mantenimiento de homeostasis; los integrins también localizan TGFβ activado en los alrededores del macrophages. TGFβ normalmente maduro se secreta como un complejo latente con su fragmento del N-terminal, péptido asociado por la latencia (LAP), que inhibe su actividad. El complejo latente es covalently unido a la matriz extracelular ligando a TGF latente \U 03B2\proteínas obligatorias. El TGF-β es activado por mecanismos diversos en el pulmón, por último implicando proteolysis o la modificación estructural del REGAZO. El αvβ6 integrin es capaz de mediar la activación de TGF-β ligando al REGAZO TGF-β1, que sirve de un sitio de unión ligand para el integrin y es un componente esencial del aparato de activación TGF-β.

Una vez activado, TGFβ lleva a la supresión de la funcionalidad macrophage (cytokine producción y phagocytosis). La encuadernación de TGF-β activado a sus receptores expresados en macrophages alveolar induce una cascada señalada río abajo, incluso phosphorylation de Pequeñas Madres reguladas por el receptor Contra Decapentaplegic (R-SMAD) homologs 2 y 3. Phosphorylated SMAD-2 y-3 entonces forma heteromeric complejos con mediador común SMAD 4 (co-SMAD-4). Una vez reunido, los complejos desplazan en el núcleo vía el poro nuclear con la ayuda de la alfa/beta importins. Una vez en el núcleo, estos complejos se acumulan y finalmente sirven de unos factores de transcripción, regulando la expresión de genes objetivo de TGF-β. Así la señalización de TGF-β implica un camino directo de los receptores en la superficie de una célula al núcleo.

La liberación de los frenos en Macrophages alveolar

Los receptores parecidos a un peaje (TLRs) señalan PRRs, una familia de receptores que es capaz de reconocer conservó modelos microbianos como componentes de la pared de la célula bacteriana, ácidos nucleicos microbianos y motility bacteriano. Aunque las bacterias hayan desarrollado medios de evadir mecanismos de defensa del anfitrión, expresan PAMPs, como lipoglycans y lipoproteínas que son reconocidas por células del sistema inmunológico innato a través del TLRs. Después del descubrimiento de un antígeno peligroso por la interacción entre TLR y PAMPs, TLR provoca respuestas inflamatorias y defensivas en el anfitrión induciendo actin la polimerización en macrophages alveolar (un componente crucial en endocytosis y motility). La polimerización de Actin en macrophages alveolar causa la supresión de la expresión integrin, que por su parte causa la desactivación de TGF-β y el downregulation del nivel phosphorylation básico de SMAD 2/3; posteriormente llevando a la activación y separación de las células epiteliales alveolares de macrophages alveolar [15]. Para soltar los frenos de la activación macrophage, los macrophages se hacen primed para phagocytosis y comienzan a secretar cytokines proinflamatorio (TNF-α e IL-6).

La preparación de macrophages implica el realce de la actividad del estallido respiratoria por IFN-γ y TNF-α. El IFN-γ induce a ambos una afinidad aumentada del NADPH oxidase para NADPH en macrophages, así como un precio aumentado de transcripción de genes y expresión del mensaje para la proteína gp91phox. El TNF-α sirve de un estímulo autocrino aumentando la expresión tanto de p47phox como de transcripciones p67phox. Los ROIs producidos durante la respiración revientan la respuesta, por su parte, realce la producción de TNF-α por macrophages.

La parada de Macrophage alveolar activado

El cambio de gas se debe restaurar tan pronto como sea posible para evitar el daño colateral, por tanto activó lymphocytes secretan IFN-γ para estimular la producción de matriz metalloproteinase MMP-9 por macrophages. Se ha relatado que AMs producen MMP-9 en parte vía PKA PGE2-dependiente caminos señalados, que son los caminos implicados en la inhibición de phagocytosis. MMP-9 activa TGF-β latente, induciendo de nuevo la expresión de αvβ6 en células epiteliales alveolares, así aplazando los frenos en AMs. La activación de TGF-β también es ventajosa porque su producción estimula la síntesis collagen en fibroblasts intersticial, que es necesario para restaurar la arquitectura de la pared alveolar.

Investigación reciente en Macrophages alveolar y futuras perspectivas

La investigación en de la mañana la funcionalidad ha crecido ya que AMs son una de las primeras líneas de una defensa contra patógenos invasivos. Uno de los campos más prominentes investiga liposomas como repartidores de antibióticos para el tratamiento de infecciones intracelulares respiratorias. Los parásitos intracelulares, como la tuberculosis de M., C. pneumoniae, L. monocytogenes, L. pneumophila, y F. tularensis, (para llamar a unos cuantos) son tomados por AMs vía phagocytosis, pero son resistentes a los mecanismos biocidal de AMs y pueden sobrevivir intracelularmente, así induciendo infecciones respiratorias severas. La tuberculosis pulmonar es causada por la tuberculosis M. y es ahora una enfermedad infecciosa principal por todo el mundo y su frecuencia aumenta, sobre todo conjuntamente con la pandemia del SIDA. Para la esterilización de parásitos intracelulares en AMs, dan normalmente antibióticos oralmente o intravenosamente, pero la mayor parte de los antibióticos se dispersa a muchos tejidos diferentes, disminuyendo su eficacia. La administración pulmonar de liposomas mannosylated es una ruta mucho más directa, eficiente en el apuntamiento de AMs; realza el efecto antimicrobiano, reduce la dosis necesaria y evita la distribución innecesaria a la sangre. Desde mannose receptores exclusivamente se expresan en la superficie de la mañana, mannosylation de liposomas es un enfoque atractivo al apuntamiento selectivo por la célula a de la mañana. La eficacia de la administración pulmonar de ciprofloxacin (CPFX) incorporado en liposomas mannosylated (mannosylated CPFX-lipososomes) se examinó en ratas y se decidió a ser un medio eficiente de apuntar AMs.

Enlaces externos



Buscar